Dan Evans (Christian Bale) lebt zusammen mit seiner Frau Alice (Gretchen Mol) und seinen beiden Söhnen auf einer kleinen, abgelegenen Ranch in Arizona. Doch die rauen Bedingungen im Wilden Westen und die wachsende Korruption machen der gesetzestreuen Familien schwer zu schaffen. Dan Evans steht kurz vor dem finanziellen Ruin und muß um seine Existenz fürchten.
Eines Tages wird Dan Zeuge eines brutalen Raubüberfalls auf eine Postkutsche. Der gefürchtete Bandit Ben Wade (Russell Crowe) und seine Gang töten alle Mitreisenden, nur einer überleben, der Kopfgeldjäger Byron McElroy (Peter Fonda). Dan bringt den Kopfgeldjäger in das nahegelegene Städtchen zu einem Arzt und kann durch einen glücklichen Zufall dem Sheriff dabei helfen, den Banditen Ben Wade gefangen zu nehmen. Dan wird das Angebot unterbreitet, zusammen mit einer kleinen Gruppe den Gefangenen zu einer Bahnstation im Ort Contention zu eskortieren, der drei Tagesritte entfernt liegt. Dort fährt um Punkt 3 Uhr 10 ein Zug zum Staatsgefängnis nach Yuma. Doch Wades Komplize Charlie Prince (Ben Foster) versucht zusammen mit der Bande ihn zu befreien.
Der Regisseur James Mangold ("Walk the Line") bringt mit seinem neuen Film "Der Todeszug nach Yuma" ein Remake des Western von 1957 in die Kinos und damit frischen Wind in das altbekannte Filmgenre.