Nach dreijähriger Beziehung ist Elisabeth (Norah Jones) wieder Singel und streift verzweifelt durch die New Yorker Gassen. In einem Café lernt sie den Barkeeper Jeremy (Jude Law) kennen, mit dem sie sich jede Nacht in melancholischer Zweisamkeit über das Leben unterhält. Doch das macht sie nicht glücklicher und so verlässt Elisabeth spontan die Stadt, um eine Reise durch die USA anzutreten. Während sie an den unterschiedlichsten Orten als Kellnerin jobt, lernt sie eine Vielzahl von ebenfals zu bedauernden Gestallten kennen. Sie begegnet dem Alkoholkranken Polizisten Arnie (David Strathairn) und dessen ihm entfremdeten Frau Sue Lynne (Rachel Weisz). Mit der Glücksspielerin Leslie (Natalie Portman) fährt Elisabeth eine Weile ziellos durch die Gegend umher. Währenddessen versucht der Barkeeper Jeremy seine Traumfrau Elisabeth wiederzufinden.
Die romantische Liebesgeschichte "My Blueberry Nights" vom Regisseur Won Kar-Wais erzählt von der Suche nach der perfekten Liebe. Als hochkarätige Besetzung spielen die Jazz-Sängerin Norah Jones, in ihrer ersten Kinorolle, Jude Law und Natalie Portman die Hauptfiguren in diesem Film.