Jame Gumb ist "Buffalo Bill" (Ted Levine), ein gesuchter Serienkiller und wird so genannt, weil er seine Opfer teilweise häutet. Und er hat ein neues Opfer gefunden und entführt, die Tochter einer US-Senatorin. Um das Leben des Opfers zu retten, bekommt die junge FBI-Agentin Clarice Starling (Jodie Foster) diesen Spezialauftrag. Sie soll zusammen mit dem inhaftierten Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) den Serienkiller ausfindig machen. Dr. Hannibal Lecter ist ein brillanter Psychiater mit kannibalistischen Neigungen und hat vor seiner Verhaftung einige Menschen verspeist. Und im Moment ist er der einzige, der etwas über "Buffalo Bill" wissen könnte. Doch Hannibal gibt nur Hinweise über den Serienkiller preis, wenn Clarice ihm Geheimnisse aus ihrer eignen Kindheit anvertraut.
Doch die Zeit rennt ihr davon. Besonders brenzlig wird es, als Hannibal aus seinem Gefängnis ausbricht und das FBI seiner falschen Fährte folgt. Im alles entscheidenden Moment trifft Clarice dann doch noch auf "Buffalo Bill".
Zum Kultfilm "Das Schweigen der Lämmer" ist 2001 das Sequel "Hannibal" erschienen und 2002 ein weiterer Film mit dem Namen "Roter Drache". Das Prequel "Hannibal Rising" (2007) erzählt den Werdegang des cleveren Kannibalen.